26 августа 2026 года FDA одобрило дараксонрасиб (Rasonque, Revolution Medicines) для взрослых с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, у которых болезнь прогрессировала хотя бы после одной линии системной терапии или которым не подходит многокомпонентная химиотерапия. Это первый одобренный препарат, который напрямую подавляет RAS — главный «двигатель» этой опухоли. Одобрение получено примерно на полгода раньше срока: препарат рассматривали по новой программе приоритетных ваучеров FDA, ранее ему присвоили статусы «прорывной терапии» и орфанного препарата.
Почему это важно
Рак поджелудочной железы — одна из самых смертоносных опухолей. Около 80% пациентов узнают о болезни, когда она уже распространилась, а пятилетняя выживаемость при метастатической форме составляет около 3%. Стандарт лечения десятилетиями оставался одним и тем же — внутривенная химиотерапия. Во второй линии она даёт медиану выживаемости без прогрессирования 3–4 месяца и общую выживаемость 6–7 месяцев.
Более чем у 90% пациентов опухоль несёт мутацию гена KRAS: белок RAS работает как переключатель роста клетки, а мутация «заклинивает» его во включённом положении. Ингибиторы KRAS G12C (соторасиб, адаграсиб) при раке поджелудочной железы не работают: опухоль здесь чаще несёт другие варианты RAS.
Как работает дараксонрасиб
Дараксонрасиб — пероральный мультиселективный ингибитор RAS(ON), то есть активной формы белка, связанной с ГТФ. Он действует как «молекулярный клей»: сначала связывается с внутриклеточным белком циклофилином А, а затем этот комплекс присоединяется к активному RAS и блокирует передачу сигнала к делению. Препарат подавляет как мутантные варианты RAS, так и нормальный (дикого типа), поэтому не привязан к одной конкретной мутации. Дозировка — 300 мг внутрь один раз в день.
Дизайн RASolute 302 (NCT06625320)
Международное многоцентровое рандомизированное открытое исследование фазы 3. В него включили 500 взрослых с метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, получивших одну линию химиотерапии на основе фторпиримидинов или гемцитабина, с ECOG 0–1. Статус RAS определяли локально; включали пациентов с мутациями G12, G13, Q61 и без мутаций RAS.
Пациентов рандомизировали 1:1: дараксонрасиб (n = 248) или химиотерапия на выбор исследователя (n = 252) — гемцитабин с наб-паклитакселом, модифицированный FOLFIRINOX, липосомальный иринотекан с 5-ФУ и лейковорином или FOLFOX.
Первичные конечные точки — две: общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке независимого заслеплённого комитета у пациентов с мутациями RAS G12. Ключевые вторичные — ОВ и ВБП во всей популяции, частота объективного ответа, качество жизни. Все первичные и ключевые вторичные точки достигнуты уже на первом промежуточном анализе.
Основные результаты (New England Journal of Medicine, 2026; пленарный доклад на ASCO 2026, LBA5)
Популяция с мутациями RAS G12:
- Медиана ОВ — 13,2 против 6,6 месяца (HR 0,40; 95% ДИ 0,30–0,54), снижение риска смерти на 60%.
- Через год живы 53,3% против 18,7%.
- Медиана ВБП — 7,3 против 3,5 месяца (HR 0,45); без прогрессирования через 6 месяцев — 58,7% против 31,7%.
- Объективный ответ — 33,2% против 11,8%.
Вся популяция (с любыми мутациями RAS и без них):
- Медиана ОВ — 13,2 против 6,7 месяца (HR 0,40), через год живы 53,2% против 17,3%.
- Медиана ВБП — 7,2 против 3,6 месяца (HR 0,49).
- Объективный ответ — 31,6% против 11,2%.
Качество жизни: время до усиления боли — 9,2 против 3,8 месяца, до ухудшения общего состояния здоровья — 5,7 против 2,6 месяца.
Безопасность
Профиль токсичности принципиально отличается от химиотерапии. Нежелательные явления (НЯ) 3-й степени и выше по любой причине отмечены у 61,8% пациентов на дараксонрасибе против 69,6% на химиотерапии, а связанные с лечением НЯ 3-й степени и выше — у 43,6% против 57,5%. Серьёзные НЯ, связанные с лечением, — 10,8% против 18,7%. Дозу снижали у 36,1% против 57,5%, а лечение прекращали из-за токсичности лишь 1,2% пациентов на дараксонрасибе против 11,2% на химиотерапии.
Самые частые побочные эффекты дараксонрасиба — кожная сыпь, стоматит, тошнота и диарея. Среди НЯ 3-й степени и выше, связанных с лечением, чаще всего встречались сыпь (13,7%) и стоматит (12,0%), на химиотерапии — нейтропения (18,2%) и анемия (16,4%). Зарегистрирована одна смерть, связанная с лечением, — от пневмонита в группе дараксонрасиба. По данным доклада на ASCO, медиана длительности лечения составила 6,2 месяца против 1,5–3,2 месяца на разных схемах химиотерапии.
На что обратить внимание
- Исследование открытое. На общую выживаемость это почти не влияет, но может отражаться на оценке качества жизни.
- Наблюдение пока короткое: медиана 8,5 месяца. Долгосрочная выживаемость и механизмы резистентности ещё изучаются.
- В исследование входили только пациенты во второй линии с хорошим общим состоянием (ECOG 0–1). Показание FDA шире: оно включает и тех, кому не подходит многокомпонентная химиотерапия. Прямых данных в этой группе в RASolute 302 нет.
- Выигрыш получен и у пациентов без мутаций G12, и без выявленных мутаций RAS, поэтому показание не требует обязательного генетического теста.
Взгляд ННАДМ на дизайн и конечные точки
- Жёсткая и суррогатная точки. Общая выживаемость — жёсткая точка, она придаёт результату вес. ВБП и ответ — суррогатные точки.
- Первичные и вторичные. Первичные точки заданы для G12, а показание шире: результаты во всей популяции были вторичными, читать их стоит с оглядкой на первичный результат.
- Открытый дизайн и ранняя остановка. Качество жизни в открытом исследовании чувствительно к ожиданиям, а остановка на первом промежуточном анализе при медиане наблюдения 8,5 месяца может слегка завышать эффект.
Что дальше
Дараксонрасиб уже изучают на более ранних этапах лечения. В исследовании RASolute 303 его сравнивают со стандартной химиотерапией в первой линии — в монотерапии и в комбинации с гемцитабином и наб-паклитакселом. В RASolute 304 проверяют адъювантное применение после операции.