Первичная переменная (первичная конечная точка) определяет, на какой вопрос должно ответить исследование, и от неё зависит расчёт выборки. Что требует от неё руководство ICH E9 в разделе 2.2.2 «Первичные и вторичные переменные» — разбираем по пунктам.
Русский текст — наш неофициальный перевод, ключевые фразы оригинала даны на английском.
Какой должна быть первичная переменная
- Это переменная, способная дать наиболее клинически значимое и убедительное доказательство, напрямую связанное с первичной целью исследования (primary objective).
«…the variable capable of providing the most clinically relevant and convincing evidence directly related to the primary objective of the trial.»
- Как правило, она должна быть одна («only one primary variable»).
- Обычно это переменная эффективности. Иногда первичной бывает безопасность, переносимость, качество жизни или фармакоэкономика.
- Выбор отражает принятые в данной области нормы и стандарты. Рекомендуется надёжная валидированная переменная с опытом применения в прежних исследованиях или публикациях.
- Нужны достаточные доказательства, что она валидно и надёжно измеряет клинически значимую пользу в популяции, описанной критериями включения и невключения.
- Именно её, как правило, используют для расчёта размера выборки (раздел 3.5).
Недостаточно просто назвать показатель
Выбор подхода к оценке исхода не всегда очевиден и требует тщательного определения в протоколе. Три примера из документа:
- Смертность («it is inadequate to specify mortality as a primary variable without further clarification»): её можно оценивать по долям живых в фиксированные моменты или по распределению времени выживания за интервал.
- Повторяющееся событие: факт любого возникновения за интервал, время до первого события или частота (число событий на единицу времени).
- Функциональный статус при хронических заболеваниях: сравнение начала и конца наблюдения, наклонов, долей преодолевших порог или методы повторных измерений.
Чтобы избежать проблем множественности из-за post hoc определений, в протоколе нужно определить первичную переменную так, как она пойдёт в анализ, а также обосновать её клиническую значимость и валидность измерения.
Когда эффект измеряют несколькими способами
Если эффект из первичной цели измеряют по-разному, в протоколе выбирают один способ первичной переменной: по клинической значимости, важности, объективности, если это возможно.
Нельзя менять после снятия ослепления
Первичную переменную и обоснование выбора фиксируют в протоколе. Изменение после снятия ослепления недопустимо: внесенные систематические ошибки трудно оценить.
«Redefinition of the primary variable after unblinding will almost always be unacceptable, since the biases this introduces are difficult to assess.»
Вторичные переменные
Это вспомогательные показатели по первичной цели либо измерения эффектов по вторичным целям. Их заранее определяют в протоколе, объясняя относительную важность и роль в интерпретации. Число вторичных переменных ограничено числом вопросов, на которые отвечает исследование. Это связано и с необходимостью контролировать множественные сравнения: чем больше гипотез, тем выше риск ложноположительных результатов.
«The number of secondary variables should be limited and should be related to the limited number of questions to be answered in the trial.»
Актуальная версия: ICH E9(R1)
С 2019 года к ICH E9 действует дополнение E9(R1) о таргетных оценках эффекта (estimands) и анализе чувствительности. При планировании оно требует точно определить оцениваемый эффект лечения: популяцию, переменную, лечение, учёт событий после рандомизации (intercurrent events) и итоговую меру. Поэтому раздел 2.2.2 стоит читать вместе с E9(R1).
Ссылки
- ICH E9. Statistical Principles for Clinical Trials (раздел 2.2.2)
- ICH E9(R1). Addendum on estimands and sensitivity analysis in clinical trials (EMA)
- Навасардян А.Р., Марцевич С.Ю. Конечные точки: виды, особенности выбора, интерпретация полученных результатов на примере кардиологических исследований. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(5):3243. doi:10.15829/1728-8800-2022-3243
- Сводный пост по вопросам конечных точек в исследованиях на нашем ТГ-канале