Рубрика «Клиническая ценность»: разбираем исследования через абсолютный эффект — сколько событий предотвращено на 100 пациентов, какой ценой и насколько этому можно верить.

10 апреля 2014 года в NEJM опубликованы результаты TOPCAT — крупного рандомизированного исследования антагониста минералокортикоидных рецепторов при ХСН с сохранённой фракцией выброса. Спиронолактон не снизил частоту первичной комбинированной точки: 18,6% против 20,4% на плацебо за в среднем 3,3 года (ОР 0,89; 95% ДИ 0,77–1,04; p = 0,14).

Примечание

Коротко. Разница по первичной точке — 1,8 события на 100 пациентов, и она статистически незначима. Почти половину участников набрали в России и Грузии, где событий на плацебо было примерно в 4 раза меньше, чем в Америке. Цена лечения измерима: примерно на каждые 10 пролеченных приходится один дополнительный случай гиперкалиемии.

Почему это важно

  • У многих пациентов с ХСН фракция выброса нормальная или почти нормальная, но к 2014 году ни одна терапия не улучшала у них исходы, и рекомендации ограничивались лечением сопутствующих заболеваний.
  • АМКР к тому времени уже доказали пользу при ХСН со сниженной ФВ (RALES, EMPHASIS-HF) и при ХСН после инфаркта миокарда (EPHESUS).
  • TOPCAT финансировал государственный институт NHLBI (США).
  • Для российских врачей исследование особенно важно: 1066 из 3445 участников набраны в России, ещё 612 — в Грузии.

Как работает

Спиронолактон — стероидный АМКР. Он блокирует действие альдостерона, который способствует задержке натрия, фиброзу миокарда и сосудов. При ХСН со сниженной ФВ это снижает смертность и число госпитализаций. При сохранённой ФВ рассчитывали на уменьшение фиброза и улучшение диастолической функции, которое показали небольшие механистические исследования.

Дизайн исследования

  • Название и номер: TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist), NCT00094302.
  • Тип: III фаза, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое.
  • Набор: август 2006 — январь 2012 года, 233 центра в 6 странах: США (1151), Канада (326), Бразилия (167), Аргентина (123), Россия (1066), Грузия (612).
  • Критерии включения: возраст ≥50 лет, симптом и признак ХСН, ФВ ЛЖ ≥45%, контролируемое САД, калий <5,0 ммоль/л. Плюс одно из двух: госпитализация, где лечение ХСН было основной частью помощи, за последние 12 месяцев (страта госпитализации) или BNP ≥100 пг/мл либо NT-proBNP ≥360 пг/мл за 60 дней до рандомизации (страта НУП).
  • Основные исключения: рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² или креатинин ≥2,5 мг/дл, недавняя гиперкалиемия, ожидаемая продолжительность жизни менее 3 лет.
  • Группы: спиронолактон 15 мг с титрованием до 45 мг в первые 4 месяца (n = 1722) или плацебо (n = 1723). Средняя доза через 8 месяцев — 25 мг в сутки.
  • Первичная точка: время до первого из событий — сердечно-сосудистая смерть, остановка сердца с успешной реанимацией или госпитализация по поводу ХСН.
  • Вторичные точки: смерть от любой причины, госпитализация по любой причине, инфаркт миокарда, инсульт и другие.
  • Наблюдение: в среднем 3,3 года.

Кто участвовал: похож ли ваш пациент

Показатель Значение
Возраст, медиана 68,7 года; 27,5% — 75 лет и старше
Женщины 51,5%
ФВ ЛЖ, медиана 56%
NYHA II / III 63,7% / 32,5%
Госпитализация с ХСН за предыдущий год 71,5%
Артериальная гипертония 91,3%
ИБС 58,7%
Фибрилляция предсердий 35,2%
Сахарный диабет 32,5%
рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² 38,7%
ИМТ, медиана 31 кг/м²
Диуретики / иАПФ или БРА / бета-блокаторы 81,8% / 84,2% / 77,7%

Ингибиторы НГЛТ-2 в те годы при ХСН не применялись, поэтому у сегодняшнего пациента фоновая терапия была бы другой. По классификации ESC 2026 года (низкая ФВ — менее 50%, сохранённая — 50% и выше) 15% участников TOPCAT с ФВ 45–49% сегодня относились бы к ХСН с низкой ФВ. В этой подгруппе ОР по первичной точке — 0,72 (0,50–1,05), тоже незначимо.

Основные результаты

Исход Спиронолактон Плацебо ОР (95% ДИ) Разница на 100 пациентов1
Первичная точка 18,6% 20,4% 0,89 (0,77–1,04) 1,8 (от −0,9 до 4,4)
Сердечно-сосудистая смерть 9,3% 10,2% 0,90 (0,73–1,12) 0,9 (от −1,1 до 2,9)
Госпитализация по поводу ХСН 12,0% 14,2% 0,83 (0,69–0,99) 2,3 (от 0,0 до 4,5)
Смерть от любой причины 14,6% 15,9% 0,91 (0,77–1,08) 1,3 (от −1,1 до 3,7)
Госпитализация по любой причине 44,5% 46,0% 0,94 (0,85–1,04) 1,5 (от −1,8 до 4,8)
  • Госпитализация по поводу ХСН — единственный компонент со значимым различием (p = 0,04). С учётом повторных госпитализаций — 394 против 475 (6,8 против 8,3 на 100 пациенто-лет; p = 0,03), то есть примерно на 1,5 госпитализации меньше на каждые 100 пациентов в год.
  • По инфаркту миокарда и инсульту различий нет.
  • Из 22 заранее заданных подгрупп эффект различался только по страте включения: в страте НУП ОР 0,65 (0,49–0,87), в страте госпитализации ОР 1,01 (0,84–1,21); p для взаимодействия 0,01.

Плацебо: 20 из 100 — событие первичной точки

🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠
🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪

Спиронолактон: 19 из 100

🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠
🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟡
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪

🟠 событие · 🟡 разница статистически незначима · ⚪ без события. Точные значения: 20,4% и 18,6%, разница 1,8 на 100 (в сетке округлено до целых).

Примечание

Абсолютный эффект. NNT для первичной точки не приводим: различие незначимо. Для госпитализаций по поводу ХСН формально NNT ≈ 45 за 3,3 года, но доверительный интервал разницы начинается почти с нуля, а сам исход — лишь компонент недостигнутой первичной точки. Это гипотеза, а не доказанный эффект.

Региональный парадокс: Америка против России и Грузии

Анализ после завершения исследования (post hoc) показал, что частота событий различалась между регионами примерно в 4 раза: на плацебо — 31,8% в Америке против 8,4% в России и Грузии.

Америка, плацебо: 32 из 100 — событие первичной точки

🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠
🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠
🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠
🟠🟠⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪

Америка, спиронолактон: 27 из 100

🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠
🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠
🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟡🟡🟡
🟡🟡⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪

🟠 событие · 🟡 разница не доказана (анализ post hoc) · ⚪ без события. Точные значения: 31,8% и 27,3%.

  • Америка (США, Канада, Бразилия, Аргентина): 27,3% против 31,8% на плацебо (ОР 0,82; 0,69–0,98). Это 4,5 события на 100 пациентов (95% ДИ 0,2–8,7), NNT ≈ 23 за ~3 года1. Но анализ post hoc, а заранее заданный тест взаимодействия «регион × лечение» незначим (p = 0,12).
  • Россия и Грузия: 9,3% против 8,4% (ОР 1,10; 0,79–1,51) — эффекта нет.
  • 89% участников из России и Грузии включены по критерию госпитализации, без обязательного определения НУП; в Америке — 55%.
  • Пациенты из России и Грузии были моложе, реже имели фибрилляцию предсердий и диабет, но чаще — перенесённый инфаркт миокарда.
  • В 2017 году у части участников группы спиронолактона измерили его метаболит канренон, чтобы оценить приверженность: он не определялся у 30% участников из России против 3% из США и Канады.

Примечание

Урок про абсолютный риск. Польза от одного и того же препарата зависит от исходного риска. Даже если бы в России и Грузии спиронолактон работал так же, как в Америке (ОР 0,82), при риске 8,4% разница составила бы около 1,5 события на 100 пациентов, то есть NNT ≈ 67 (расчёт ННАДМ).

Безопасность

Явление Спиронолактон Плацебо Разница на 100 пациентов1 NNH
Гиперкалиемия (K ≥5,5 ммоль/л) 18,7% 9,1% +9,6 (7,3–11,9) ≈10
Удвоение креатинина выше нормы 10,2% 7,0% +3,2 (1,3–5,1) ≈31
Отмена из-за болезненности или увеличения груди 2,5% 0,3% +2,2 (1,5–3,1) ≈45
Гипокалиемия (K <3,5 ммоль/л) 16,2% 22,9% −6,7 (от −9,3 до −4,0) польза: NNT ≈15

Плацебо: гиперкалиемия у 9 из 100

🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪

Спиронолактон: гиперкалиемия у 19 из 100

🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🔴
🔴🔴🔴🔴🔴🔴🔴🔴🔴⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪

🟠 гиперкалиемия · 🔴 дополнительный случай из-за лечения (10 из 100) · ⚪ без гиперкалиемии. Точные значения: 9,1% и 18,7%.

  • Частота серьёзных нежелательных явлений не различалась (48,5% и 49,6%). Смертей от гиперкалиемии не было.
  • Креатинин ≥3,0 мг/дл — 5,2% и 4,9%, диализ — 1,1% и 1,9%: различий нет.
  • Окончательно прекратили приём препарата 34,3% в группе спиронолактона и 31,4% в группе плацебо.

На что обратить внимание

  • Около трети пациентов прекратили приём препарата. При анализе по принципу ITT это размывает различие между группами.
  • В страте госпитализации диагноз ХСН с сохранённой ФВ не подтверждали ни уровнем НУП, ни комитетом по исходам: госпитализацию при включении не проверяли.
  • ФВ измеряли в местных центрах, без централизованной оценки.
  • Поправок на множественные сравнения не делали, проанализировано 22 подгруппы.
  • Региональный анализ и все объяснения парадокса получены post hoc.

Взгляд ННАДМ на дизайн и конечные точки

  1. Комбинированная точка держалась на самом «мягком» компоненте. Около двух третей первых событий — госпитализации по поводу ХСН. Остановок сердца с реанимацией было всего 8, сердечно-сосудистая смерть — около 10% пациентов, без различий между группами. Частота госпитализаций зависит от того, как и когда госпитализируют в конкретной стране, и это проявилось в регионах. Подробнее о комбинированных и жёстких конечных точках.
  2. Значимый компонент при недостигнутой первичной точке — это гипотеза. Авторы сами пишут, что при нейтральном первичном результате остальные анализы следует считать предварительными. К тому же результат хрупкий: при простом сравнении долей (точный тест Фишера) p для госпитализаций по поводу ХСН — 0,055, значимость появляется только в анализе времени до события. Почему так, мы разбирали в посте о вторичных конечных точках.
  3. Отбор пациентов решает всё. Критерий «госпитализация за год», без НУП и без проверки, дал неоднородную популяцию. В страте с объективным критерием (НУП) эффект был (ОР 0,65), хотя это анализ подгрупп, а такие результаты требуют подтверждения. Именно объективный критерий в итоге перешёл в практику: в российских рекомендациях по ХСН АМКР при сохранённой ФВ предлагается рассматривать при NT-proBNP > 360 пг/мл — это порог страты НУП из TOPCAT.
  4. План и реальность. По финальной версии протокола (2009 год) ожидали не менее 17,4% событий за 3 года на плацебо и закладывали их снижение на 20% при мощности 80%; целевой размер выборки к тому времени сократили с 4500 до 3515 человек. В среднем частота совпала с планом (20,4%), но это среднее двух разных популяций: 31,8% и 8,4%. Наблюдаемое снижение риска — 11%. По нашей оценке, для значимости при простом сравнении долей не хватило примерно 16 событий в группе спиронолактона.
  5. Качество данных в многонациональных РКИ. Когда половину выборки дают две страны с иным риском и, возможно, иной приверженностью, общий результат описывает «среднего» пациента, которого не существует. Отсюда урок для исследователей: контролировать частоту событий и приверженность по регионам ещё в ходе исследования, а не после него.

Что дальше: TOPCAT в рекомендациях 2026 года

Документ Что сказано об АМКР при сохранённой ФВ Класс и уровень
КР «Хроническая сердечная недостаточность» (Россия) При NT-proBNP > 360 пг/мл рассмотреть антагонисты альдостерона для снижения риска сердечно-сосудистой смерти, госпитализаций из-за ХСН и остановки сердца. Опора — TOPCAT и анализ НУП в TOPCAT ЕОК IIaC (УУР B, УДД 2)
Рекомендации ESC 2026 АМКР рекомендованы всем пациентам с симптомной ХСН независимо от ФВ для снижения риска госпитализации из-за ХСН или сердечно-сосудистой смерти; при сохранённой ФВ — стероидный или нестероидный АМКР I, A
Консенсус экспертов ACC 2026 Финеренон — АМКР выбора; спиронолактон — разумная альтернатива, если финеренон недоступен из-за цены или плохо переносится — (консенсус, а не рекомендации)
  • Российская рекомендация почти дословно повторяет первичную точку TOPCAT — ту самую, по которой исследование не показало значимого эффекта.
  • ESC прямо пишет, что спиронолактон в общих результатах TOPCAT первичную точку не снизил, а финеренон в FINEARTS-HF снизил. Рекомендацию для сохранённой ФВ эксперты построили на метаанализе индивидуальных данных обоих исследований (Jhund et al., Lancet 2024): при ФВ > 40% эффект на госпитализации из-за ХСН и сердечно-сосудистую смерть в нём значим. Так нейтральный сам по себе TOPCAT вошёл в доказательную базу рекомендации класса I. Смертность, по оценке ESC, АМКР снижают только при низкой ФВ.
  • В ESC 2026 категорию ХСН с умеренно сниженной ФВ упразднили: ХСН с низкой ФВ — это ФВ менее 50%, с сохранённой — 50% и выше.
  • В июле 2025 года FDA одобрило финеренон при ХСН с ФВ ≥40% по результатам FINEARTS-HF.
  • В марте 2026 года на ACC.26 представлено исследование SPIRIT-HF (730 пациентов из 4 европейских стран): спиронолактон не снизил частоту госпитализаций из-за ХСН и сердечно-сосудистой смерти (отношение частот 1,18; 0,72–1,92), а госпитализации по любой причине, гипотония и гиперкалиемия на нём встречались чаще. Но набрали меньше половины запланированных пациентов, и более половины участников прекратили приём препарата.
  • Шведско-американское прагматическое исследование SPIRRIT-HFpEF на базе регистра ещё не завершено: окончание основного этапа ожидается в декабре 2026 года.

Источники

Подписывайтесь на наши ресурсы:

ТГ канал

Ютуб канал

Вк канал

  1. Расчёт ННАДМ: разница долей пациентов с событием за весь период наблюдения (в среднем 3,3 года), 95% ДИ по методу Ньюкомба. Положительное значение — меньше событий на спиронолактоне. NNT и NNH = 1 / разница; NNT округляем вверх, NNH — вниз. ОР — из публикации (модель Кокса). ↩ ↩ ↩