Уважаемые коллеги, добрый день. Разбираем исследования по типу гипотезы: превосходство (superiority), «не хуже» (non-inferiority) и эквивалентность (equivalence). Начинаем с превосходства.
Превосходство (superiority)
Вопрос: превосходит ли исследуемый препарат препарат сравнения?
Определение согласно глоссарию ICH E9 [1]: исследование, основная цель которого — показать, что ответ на исследуемый препарат превосходит ответ на препарат сравнения.
Интерпретация доверительного интервала
Если 95% ДИ эффекта лечения целиком лежит выше нуля, это свидетельствует о превосходстве со статистической значимостью на уровне 5% (EMA CPMP/EWP/482/99 [2], разд. IV.1).
Протокол должен заранее указывать, односторонний или двусторонний тест используется. Односторонний тест требует проспективного обоснования, а его уровень ошибки I рода устанавливается равным половине уровня двустороннего (ICH E9 [1], разд. 5.5).
Значение 0 соответствует отсутствию различий для разностных мер (разность рисков, разность средних), значение 1 — для относительных мер: относительного риска (RR, risk ratio) и отношения мгновенных рисков (HR, hazard ratio) (Cochrane Handbook [3], разд. 6.1.2).
Как читать 95% ДИ: схема
Превосходство ┊ │ ├──────■─────┤
«Не хуже» ┊ ├──────────■──────────┤
Эквивалентность ┊ ├────■─────┤ ┊
Неубедительно ├─────────■─────────┤ ┊
Новый метод хуже ├─────■──────┤ ┊ │
−Δ 0 +Δ
Разность «новый − контроль» с 95% ДИ (больше — лучше). Превосходство — ДИ целиком выше 0; «не хуже» — нижняя граница выше −Δ; эквивалентность — ДИ в пределах ±Δ. Δ — заранее заданная и обоснованная граница (ICH E10 [4]).
Доказательная ценность
Эффективность наиболее убедительно устанавливается (ICH E9 [1], разд. 3.3.1):
- превосходством над плацебо в плацебо-контролируемом исследовании;
- превосходством над активным контролем;
- наличием зависимости «доза — ответ».
В последнем случае эффективность подтверждают значимые различия между группами разных доз или значимый положительный тренд эффекта с ростом дозы (ICH E10 [4], разд. 2.3.1).
Пример исследования «доза — ответ». Новый антигипертензивный препарат сравнивают в дозах 5, 10 и 20 мг без плацебо. Снижение АД значимо нарастает с дозой. Если все три дозы снизили АД одинаково, без группы плацебо нельзя отличить «все дозы одинаково эффективны» от «ни одна доза не действует».
Чувствительность исследования (assay sensitivity)
Согласно ICH E10 [4] (разд. 1.5) чувствительность исследования — способность отличить эффективное лечение от менее эффективного или неэффективного:
Assay sensitivity is a property of a clinical trial defined as the ability to distinguish an effective treatment from a less effective or ineffective treatment.
Если показано различие эффективности вмешательств, это само по себе свидетельствует о чувствительности исследования (ICH E10 [4], разд. 1.5):
When two treatments within a trial are shown to have different efficacy (i.e., when one treatment is superior), that finding itself demonstrates that the trial had assay sensitivity.
Чего нельзя делать
Вывод об эквивалентности или «не хуже» на основании незначимого результата проверки нулевой гипотезы об отсутствии различий между исследуемым препаратом и активным препаратом сравнения неправомерен (ICH E9 [1], разд. 3.3.2).
Отсутствие различий — это либо реальное сходство вмешательств, либо неспособность исследования обнаружить различие (ICH E10 [4], разд. 1.5):
In contrast, a successful non-inferiority trial (i.e., one that has shown non-inferiority), or an unsuccessful superiority trial, generally does not contain such direct evidence of assay sensitivity.
Литература
- ICH E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998. Разд. 3.3.1, 3.3.2, 5.5; глоссарий.
- EMA CPMP/EWP/482/99. Points to Consider on Switching between Superiority and Non-inferiority. 2000. Разд. IV.1.
- Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Chapter 6: Choosing effect measures. Разд. 6.1.2.
- ICH E10. Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials. 2000. Разд. 1.5, 2.3.1.
Автор поста: Навасардян Артур Рубенович, к.м.н, директор АНО Независимой Национальной Академии Доказательной медицины, старший преподаватель кафедры «Клинической эпидемиологии и доказательной медицины» ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России