Ранее мы разобрали, какими характеристиками должна обладать суррогатная конечная точка (КТ) — количественная измеримость, заданный уровень изменения, срок и стойкость эффекта. Но даже при соблюдении всех этих условий суррогатная КТ не гарантирует, что вмешательство действительно улучшает значимые для пациента клинические исходы. Разберём три показательных примера из истории кардиологии.

Логика, которая должна работать — но работает не всегда

Идея использования суррогатных КТ строится на предположении: если вмешательство улучшает суррогатный показатель, статистически связанный с клиническим исходом, значит, оно опосредованно улучшает и сам исход. Но связь эта не всегда причинно-следственная — и это самая частая причина, по которой суррогатные КТ подводят исследователей.

Пример 1: исследование CAST

В 70–80-х годах антиаритмические препараты I класса «С» (энкаинид, флекаинид, морицизин) были рутинной практикой у пациентов с острым инфарктом миокарда и после него — они подавляли число желудочковых экстрасистол. Логика была прямой: раз препарат снижает частоту желудочковых эктопий (суррогатный показатель), значит, он должен снижать и частоту внезапной смерти (клинический исход).

Исследование CAST (The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) было спланировано, чтобы подтвердить эту связь, — и было досрочно остановлено по противоположной причине: смертность в группах, принимавших антиаритмические препараты I «С» класса, оказалась выше, чем в группе плацебо. У препаратов этого класса был выявлен проаритмогенный эффект — повышение риска желудочковой тахикардии. Суррогатная КТ (подавление экстрасистолии) была достигнута, но клинический исход оказался противоположным ожидаемому.

Пример 2: положительные инотропные средства при ХСН

Существовало мнение, что препараты, увеличивающие ударный объём сердца, должны положительно влиять на прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка. Увеличение ударного объёма в момент наблюдения действительно сопровождалось субъективным улучшением самочувствия, нормализацией показателей гемодинамики и уменьшением симптомов недостаточности кровообращения.

Однако в плацебо-контролируемых РКИ с негликозидными положительными инотропными средствами было выявлено увеличение смертности в отдалённом периоде. Более того, даже краткосрочная терапия такими препаратами приводила к ухудшению прогноза у этой категории больных. Улучшение по суррогатному показателю (ударный объём) не только не предсказало пользу по клиническому исходу, но сопровождалось отрицательным прогностическим влиянием.

Пример 3: бета-адреноблокаторы — обратная ситуация

Бета-АБ, обладающие отрицательным инотропным эффектом, у больных ХСН с низкой ФВ в краткосрочном периоде, наоборот, усугубляли симптомы недостаточности и снижали толерантность к физической нагрузке — то есть ухудшали суррогатные показатели. Но в долгосрочной перспективе эти препараты продемонстрировали высокую эффективность в снижении сердечно-сосудистого риска, в том числе за счёт снижения влияния симпатической нервной системы на сердечно-сосудистую систему. Сегодня бета-АБ — один из основных классов препаратов, улучшающих прогноз у этой категории пациентов.

Этот пример интересен тем, что показывает обратную сторону той же проблемы: кратковременное ухудшение суррогатного показателя не означает ухудшения отдалённого клинического прогноза, а кратковременное улучшение (как в случае с инотропами) не гарантирует его.

Какой вывод из этого следует

Все три примера объединяет одно: направление изменения суррогатного показателя совпало с направлением изменения клинического исхода только в одном случае из трёх, а в двух других разошлось — причём в разные стороны. Это не значит, что суррогатные КТ бесполезны: без них многие исследования были бы невозможны по срокам, стоимости и числу участников. Но это значит, что доверие к суррогатной КТ должно подкрепляться дополнительными данными. О том, как именно суррогатные точки валидируют в кардиологии, расскажем в следующем посте.

Ссылки

Автор поста: Навасардян Артур Рубенович, к.м.н, директор АНО Независимой Национальной Академии Доказательной медицины, старший преподаватель кафедры «Клинической эпидемиологии и доказательной медицины» ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России

Подписывайтесь: ТГ канал