Раздел 2.2.3 руководства ICH E9 посвящён составным (комбинированным) переменным. Он описывает ситуацию, когда с первичной целью исследования связано несколько измерений и выбрать из них одну первичную переменную нельзя. В настоящем материале изложены положения документа об интеграции измерений в единую переменную, о требованиях к протоколу и о валидности рейтинговых шкал.
Русскоязычный текст представляет собой собственный перевод. Ключевые формулировки оригинала приведены на английском языке.
Когда используется составная переменная
Если из множества параметров, связанных с основной целью, невозможно выбрать одну первичную переменную, допустимой стратегией является объединение нескольких параметров в одну составную переменную с помощью заранее определённого алгоритма.
“If a single primary variable cannot be selected from multiple measurements associated with the primary objective, another useful strategy is to integrate or combine the multiple measurements into a single or ‘composite’ variable, using a pre-defined algorithm.”
В ряде случаев первичная переменная изначально представляет собой комбинацию нескольких клинических измерений, например рейтинговые шкалы, применяемые при артрите и психических расстройствах.
Проблема множественности
Такой подход снимает проблему множественности без необходимости корректировки ошибки I рода.
“This approach addresses the multiplicity problem without requiring adjustment to the type I error.”
Требования к протоколу и интерпретации
- Метод объединения измерений должен быть описан в протоколе исследования.
- Интерпретацию получаемой шкалы необходимо представить с точки зрения величины клинически значимой пользы.
“The method of combining the multiple measurements should be specified in the protocol, and an interpretation of the resulting scale should be provided in terms of the size of a clinically relevant benefit.”
Анализ компонентов
Если составная переменная служит первичной, её компоненты иногда допускается анализировать отдельно, при условии что это клинически оправдано и валидировано (“where clinically meaningful and validated”).
Особые требования к рейтинговым шкалам
Если в качестве первичной используется рейтинговая шкала, особенно важно учесть следующие характеристики:
- содержательную валидность (content validity);
- межэкспертную и внутриэкспертную надёжность (inter- and intra-rater reliability);
- способность выявлять изменения тяжести заболевания (responsiveness).
Определения содержательной валидности и надёжности приведены в глоссарии ICH E9.
Замечание редакции
Раздел 2.2.3 говорит прежде всего о комбинировании измерений . В клинической практике понятие «комбинированная конечная точка» применяют и к объединению событий (смерть, инфаркт, инсульт). Кроме того, этому есть ряд причин:
- Патогенез заболевания может вызывать разные проявления (например: атеросклероз или атеротромбоз - системные заболевания и могут проявляться атеротрмбозом в бассейне разных артерий.
- Как говорил один из клиницистов: "Мне все равно, что получит мой пациент: инфаркт, инсульт или ампутацию ноги. Важно предотвратить все эти клинические исходы".
Тем не менее, нужно понимать, что с точки зрения статистического анализа все компоненты равны между собой. И не всегда "чем больше" компонентов, тем лучше.
Ссылки
- ICH E9. Statistical Principles for Clinical Trials (раздел 2.2.3 и глоссарий)
- Навасардян А.Р., Марцевич С.Ю. Конечные точки: виды, особенности выбора, интерпретация полученных результатов на примере кардиологических исследований. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(5):3243. doi:10.15829/1728-8800-2022-3243
- Сводный пост по вопросам конечных точек в исследованиях на нашем ТГ-канале
Автор поста: Навасардян Артур Рубенович, к.м.н, директор АНО Независимой Национальной Академии Доказательной медицины, старший преподаватель кафедры «Клинической эпидемиологии и доказательной медицины» ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России