Когда исследователи планируют клиническое исследование, выбор конечной точки и расчёт объёма выборки по сути решаются одним и тем же решением. Одна и та же гипотеза может потребовать 300 участников или 30 тысяч — в зависимости от того, что именно мы собираемся измерять (какой показатель и какова его частота возникновения в изучаемой когорте).

От чего зависит объём выборки

Для расчёта объёма выборки нужно задать несколько параметров:

  • ошибку I рода (обычно 0,05) и ошибку II рода (то есть мощность, чаще всего 80–90%);
  • величину эффекта, который мы хотим надёжно обнаружить;
  • частоту исхода в контрольной группе (для бинарных исходов) или разброс показателя, то есть стандартное отклонение (для количественных);
  • для исходов «время до события» — ещё и длительность наблюдения.

Для каждого типа конечной точки существуют свои формулы расчёта. Но важнее другое: именно выбор конечной точки определяет, какие значения мы подставим в эти формулы.

Чем важнее исход, тем он реже

Как правило, чем более значим клинический исход, тем реже он встречается. Смерть, инфаркт миокарда или инсульт за время наблюдения происходят лишь у небольшой доли участников. Чтобы получить убедительную разницу между группами по такому редкому событию, нужны большая выборка и длительное наблюдение, иначе мощности исследования не хватит.

Суррогатные показатели, напротив, достигаются чаще и фиксируются у большинства участников: снижение артериального давления, уровня холестерина или гликированного гемоглобина можно оценить через недели или месяцы лечения, а не годы. Частота событий при этом выше, а значит, в исследование нужно включить меньше пациентов, и оно получается быстрее и дешевле.

Условный пример

Цифры ниже не относятся к конкретному исследованию, это только иллюстрация порядка величин. Допустим, α = 0,05, мощность 80%.

  • Жёсткая конечная точка: событие происходит у 2% пациентов в контрольной группе, и мы хотим показать снижение до 1,6% (относительное снижение риска на 20%). Потребуется около 17 300 человек в каждой группе, то есть порядка 34 700 всего.
  • Суррогатная конечная точка: снижение систолического артериального давления, стандартное отклонение 15 мм рт. ст., нужная разница между группами 5 мм рт. ст. Потребуется около 140 человек в каждой группе, то есть порядка 280 всего.

Разница в сотни раз объясняет, почему суррогатные точки так привлекательны для разработчиков препаратов: они позволяют получить ответ быстрее и с меньшими затратами. О том, как выбор конечной точки влияет на стоимость программы в целом, мы писали в одном из первых постов серии.

Но статистическая значимость — не клиническая польза

У этой экономии есть цена. Во-первых, достижение статистически значимой разницы не всегда означает, что новый препарат или метод действительно полезен пациенту. Это особенно заметно в больших исследованиях: при достаточно большой выборке можно «подтвердить» разницу, которая клинически мала, но статистически выявлена.

Во-вторых, при использовании суррогатных точек нужно быть уверенным в их клинической значимости. Если связь суррогатного показателя с исходом не доказана, небольшая выборка окажется не преимуществом, а риском: исследование быстро даст результат, на который нельзя опереться. Примеры таких случаев мы разбирали в постах о суррогатных конечных точках.

На что обратить внимание

  • Какая конечная точка была первичной и на неё ли рассчитывали объём выборки?
  • Указаны ли параметры расчёта: α, мощность, ожидаемый эффект, частота исхода?
  • Достаточно ли выборки для значимых вторичных точек (обычно нет, и это нормально, но выводы по ним должны быть осторожными)?
  • Насколько найденная разница значима клинически, а не только статистически?

Ссылки

  • Moher D., Dulberg C.S., Wells G.A. Statistical power, sample size, and their reporting in randomized controlled trials. JAMA. 1994;272(2):122-124. doi:10.1001/jama.1994.03520020048013
  • Stolberg H.O., Norman G., Trop I. Randomized controlled trials. AJR Am J Roentgenol. 2004;183(6):1539-1544. doi:10.2214/ajr.183.6.01831539
  • Навасардян А.Р., Марцевич С.Ю. Конечные точки: виды, особенности выбора, интерпретация полученных результатов на примере кардиологических исследований. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(5):3243. doi:10.15829/1728-8800-2022-3243
  • Сводный пост по вопросам конечных точек в исследованиях на нашем ТГ-канале

Автор поста: Навасардян Артур Рубенович, к.м.н, директор АНО Независимой Национальной Академии Доказательной медицины, старший преподаватель кафедры «Клинической эпидемиологии и доказательной медицины» ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России

Подписывайтесь на наши ресурсы:

ТГ канал

Ютуб канал

Вк канал