Исследования превосходства, «не хуже» и эквивалентности отвечают на разные вопросы, и от дизайна зависит, какой вывод можно сделать. Разбираем, как они различаются, как задаётся граница Δ и когда можно менять гипотезу. Тема лекции А.Р. Навасардяна.

Превосходство (superiority)

Вопрос: лучше ли новое вмешательство, чем контроль (плацебо или активный препарат)?

  • Гипотезы: H₀ — разницы нет (или новое не лучше), H₁ — новое лучше.
  • Вывод: 95% ДИ разницы целиком по «хорошую» сторону от нуля (для HR или RR — от 1).
  • Плацебо-контролируемое исследование превосходства — наиболее убедительное доказательство эффективности. Оно само подтверждает свою чувствительность: если разница найдена, исследование было способно её обнаружить.

Ошибка: «разница незначима, значит, препараты одинаковы». Отсутствие доказательства различий не доказывает их отсутствия: нужен дизайн «не хуже» или эквивалентности.

«Не хуже» (non-inferiority)

Вопрос: уступает ли новый препарат стандарту не более чем на клинически приемлемую величину Δ (margin)?

  • Гипотезы: H₀ — новый хуже на Δ и более, H₁ — хуже менее чем на Δ или не хуже.
  • Вывод: граница 95% ДИ со стороны «хуже» не пересекает −Δ. Тест односторонний, α = 0,025.
  • Зачем: эффективное лечение есть, плацебо давать неэтично, а у нового препарата другие плюсы: безопасность, удобство, цена.

Выбор Δ — ключевой момент (ICH E10, руководство EMA 2005 года, руководство FDA 2016 года):

  • Δ задаётся до начала исследования и обосновывается и статистически, и клинически.
  • Δ меньше эффекта активного контроля относительно плацебо по историческим РКИ. Берут консервативную оценку, обычно нижнюю границу ДИ метаанализа (у FDA это M1).
  • Часто сохраняют заметную долю эффекта контроля, нередко не менее 50% (у FDA это M2, клинически обоснованная граница). Но EMA указывает, что определять Δ просто как процент эффекта недостаточно.

Чувствительность исследования (assay sensitivity, ICH E10) в дизайне «не хуже» нельзя доказать внутри самого исследования. Её обосновывают историческими данными о стабильном эффекте контроля, допущением постоянства (constancy assumption: дизайн, популяция, дозы и исходы сопоставимы с историческими исследованиями) и качеством проведения: небрежность почти всегда «сближает» группы и подталкивает к ложному выводу «не хуже».

Риск «biocreep». Цепочка исследований «не хуже» может привести к препаратам, фактически не лучше плацебо.

Эквивалентность (equivalence)

Вопрос: отличаются ли препараты не более чем на ±Δ в обе стороны?

  • Гипотезы: H₀ — |разница| ≥ Δ, H₁ — −Δ < разница < +Δ.
  • Вывод: ДИ целиком лежит внутри (−Δ; +Δ). Формально это два односторонних теста (TOST).
  • Применяется для биоэквивалентности дженериков (90% ДИ отношения средних геометрических AUC и Cmax в пределах 80,00–125,00%), биоаналогов и иногда терапевтической эквивалентности.

Можно ли менять гипотезу по ходу анализа

Правила приведены в документе EMA «Switching between superiority and non-inferiority» (CPMP/EWP/482/99).

  • Из «не хуже» в превосходство допустимо: если доказано «не хуже» и весь ДИ по «хорошую» сторону от нуля, можно заявить превосходство. Проблемы множественности нет (простая закрытая процедура), оценивают прежде всего по ITT/FAS.
  • Из превосходства в «не хуже» в общем случае нельзя: неудавшееся исследование превосходства не «спасти», придумав Δ задним числом. Это возможно, только если граница была заранее задана и обоснована, а исследование достаточно чувствительно. Для «не хуже» важны и ITT, и PP, и результаты должны быть сходными.

О лекции

В докладе также разбираются популяции ITT и PP. Лекцию читает Навасардян Артур Рубенович, к.м.н., врач-кардиолог, старший преподаватель кафедры «Клинической эпидемиологии и доказательной медицины» ФГБУ «НМИЦ ТПМ».

Выражаем благодарность каналу «Школа тромбоза» за возможность взять и адаптировать этот контент.

Ссылки

Подписывайтесь на наши ресурсы:

ТГ канал

Ютуб канал

Вк канал