Использование суррогатных конечных точек сопряжено с методологическим риском: улучшение показателя не гарантирует улучшения клинического исхода. В настоящем материале рассматривается, как руководство ICH E9 определяет суррогатные переменные, в каких случаях допускает их применение и какие доказательства их валидности считает необходимыми (раздел 2.2.6 и глоссарий документа).

Русскоязычный текст представляет собой собственный перевод. Ключевые формулировки оригинала приведены на английском языке.

Определение суррогатной переменной

В глоссарии ICH E9 суррогатная переменная (surrogate variable) определяется как переменная, позволяющая оценить эффект вмешательства непрямым способом в ситуациях, когда прямое измерение клинического эффекта невозможно или практически нереализуемо.

«A variable that provides an indirect measurement of effect in situations where direct measurement of clinical effect is not feasible or practical.»

Условия допустимости использования

Если прямая оценка клинической пользы для субъекта по фактической клинической эффективности практически невозможна, допускается использование косвенных критериев. При ряде показаний применяются общепринятые суррогатные переменные, которые рассматриваются как надёжные предикторы клинической пользы.

Два принципиальных ограничения

Документ формулирует их следующим образом: «There are two principal concerns with the introduction of any proposed surrogate variable».

  1. Суррогатная переменная может не быть истинным предиктором интересующего клинического исхода. Она способна отражать активность вмешательства, связанную с одним фармакологическим механизмом, но не охватывать весь спектр его действий и конечных эффектов, как положительных, так и отрицательных. Описаны случаи, когда вмешательства с выраженным положительным влиянием на предлагаемую суррогатную переменную в итоге ухудшали клинические исходы, а также обратные случаи: клиническая польза при отсутствии измеримого влияния на суррогатную переменную.
  2. Предлагаемая суррогатная переменная может не обеспечивать количественную оценку клинической пользы, которую можно было бы непосредственно сопоставить с нежелательными эффектами.

Статистические критерии валидации суррогатных переменных предложены, однако опыт их применения относительно ограничен («the experience with their use is relatively limited»).

Основания для признания суррогатной переменной валидной

Сила доказательств суррогатной связи на практике определяется тремя условиями:

  • биологической обоснованностью взаимосвязи;
  • подтверждением в эпидемиологических исследованиях прогностической значимости суррогатной переменной в отношении клинического исхода;
  • данными клинических исследований о том, что эффект вмешательства на суррогатную переменную соответствует его эффекту на клинический исход.

Кроме того, взаимосвязь между клинической и суррогатной переменными, установленная для одного препарата, не обязательно применима к препарату с иным механизмом действия при лечении того же заболевания.

«Relationships between clinical and surrogate variables for one product do not necessarily apply to a product with a different mode of action for treating the same disease.»

Термины, характеризующие качество измерения (глоссарий ICH E9)

Данные понятия применимы к оценке любой переменной, включая суррогатную.

  • Содержательная валидность (content validity) — степень, в которой переменная (например, рейтинговая шкала) измеряет то, что она призвана измерять.
  • Межэкспертная надёжность (inter-rater reliability) — свойство давать эквивалентные результаты при использовании разными экспертами в разных случаях.
  • Внутриэкспертная надёжность (intra-rater reliability) — свойство давать эквивалентные результаты при использовании одним и тем же экспертом в разных случаях.

Клинические примеры неудачного применения суррогатных конечных точек и подходы к их валидации рассмотрены в других материалах серии (см. сводный пост ниже).

Ссылки

Подписывайтесь на наши ресурсы:

ТГ канал

Ютуб канал

Вк канал