Объединить в одну точку несколько исходов просто. Сложнее решить, что именно в неё включить. Неудачный состав комбинированной конечной точки (ККТ) может «разбавить» эффект лечения или, наоборот, создать иллюзию пользы там, где её нет. Разбираем на примерах трёх исследований: UKPDS, PROactive и PREAMI.
Сколько компонентов включать: больше не значит лучше
В ККТ важно включать компоненты, чувствительные к терапии. Нечувствительные «разбавляют» общий эффект лечения, повышают изменчивость результата и снижают статистическую мощность исследования.
- В исследовании UKPDS (Проспективное исследование диабета в Великобритании) первичная ККТ состояла из 14 компонентов, и диабетическое сообщество её критиковало. Часть компонентов, например осложнения со стороны глаз, довольно редки при сахарном диабете 2 типа, поэтому важность ряда находок оспаривалась.
- В плацебо-контролируемом исследовании PROactive (вторичная профилактика при диабете 2 типа, пиоглитазон) первичная ККТ из 8 компонентов не показала статистически значимого результата. Зато основная вторичная ККТ из трёх компонентов (смерть, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт) продемонстрировала достоверную разницу между пиоглитазоном и плацебо.
В первичную ККТ PROactive вошли: смерть, нефатальный инфаркт миокарда, «немая» ишемия миокарда, ишемический инсульт, большая ампутация ноги, острый коронарный синдром, реваскуляризация коронарных артерий и реваскуляризация сосудов нижних конечностей.
Кроме того, компоненты могут конкурировать между собой.
Жёсткие и суррогатные исходы в одной точке
С точки зрения статистической модели все компоненты ККТ равны. Но суррогатные показатели возникают чаще, чем крупные клинические события, и могут «перетянуть» результат на себя.
Показательный пример — исследование PREAMI (Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction Study): влияние периндоприла на ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) и клинические результаты у пожилых пациентов с острым инфарктом миокарда. Первичная ККТ включала смерть, госпитализацию по поводу декомпенсации ХСН и суррогатный показатель — ремоделирование ЛЖ. В группе периндоприла она была ниже, чем в группе плацебо. Но это произошло за счёт суррогатного компонента, а различий по клинически важным исходам (смерть и госпитализация) не было.
Анализ осложняет и проблема конкурирующих рисков (competing risks): наступление одних исходов делает невозможным появление других.
На что смотреть при чтении статьи
Эти вопросы мы сформулировали на основе работ из списка литературы:
- Сопоставимы ли компоненты по клинической значимости?
- Какой вклад внёс каждый компонент и не обеспечен ли результат самым частым и наименее важным из них?
- Есть ли среди компонентов суррогатные показатели?
- Приведены ли результаты по компонентам отдельно и согласуются ли они по направлению эффекта?
Ссылки
- Ferreira-González I., Busse J.W., Heels-Ansdell D. et al. Problems with use of composite end points in cardiovascular trials: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 2007;334(7597):786. doi:10.1136/bmj.39136.682083.AE
- Chi G.Y. Some issues with composite endpoints in clinical trials. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(6):609-619. doi:10.1111/j.1472-8206.2005.00370.x
- Composite Endpoints for Clinical Trials (Springer)
- Исследование UKPDS (PubMed)
- Исследование PROactive (PubMed)
- Исследование PREAMI (PubMed)
- Навасардян А.Р., Марцевич С.Ю. Конечные точки: виды, особенности выбора, интерпретация полученных результатов на примере кардиологических исследований. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(5):3243. doi:10.15829/1728-8800-2022-3243
- Сводный пост по вопросам конечных точек в исследованиях на нашем ТГ-канале
Автор поста: Навасардян Артур Рубенович, к.м.н, директор АНО Независимой Национальной Академии Доказательной медицины, старший преподаватель кафедры «Клинической эпидемиологии и доказательной медицины» ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России