Комбинированная конечная точка (ККТ) сегодня встречается в большинстве крупных кардиологических исследований. Объединили несколько событий в одно — и получили больше «срабатываний». Разберём, почему это стало стандартом и как такие точки анализируют статистически.
ККТ — это набор разных исходов (компонентов), достижение каждого из которых считается равнозначным. В кардиологии в неё могут входить, например, сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, ТЭЛА. Произошло любое из событий — ККТ достигнута.
Почему на смену однокомпонентным точкам пришли комбинированные
Есть несколько объективных причин.
- Заболевание проявляется по-разному. Атеросклероз — генерализованный процесс: он может манифестировать инфарктом миокарда, инсультом, поражением периферических артерий или сердечно-сосудистой смертью. Если препарат влияет на сердечно-сосудистый риск в целом, логично брать в качестве первичной точки комбинацию разных исходов. Как сказал один из клиницистов: «Мне всё равно, что получит мой пациент — инфаркт, инсульт или ампутацию».
- Изменилась базовая терапия. За последние десятилетия она пополнилась препаратами, ранее доказавшими эффективность в РКИ. На её фоне всё труднее показать эффект нового препарата по одному-единственному исходу.
- Растёт частота событий. Объединив несколько интересующих показателей, можно повысить частоту ККТ и тем самым уменьшить объём выборки и срок наблюдения. Но этот плюс одновременно и главный источник проблем при клинической интерпретации. Об этих проблемах — в следующем посте серии.
Как анализируют комбинированные точки
Этот раздел подготовлен на основе материала Дамира Ильдаровича Марапова.
Использование ККТ вместо отдельных точек обусловлено общностью патогенеза сердечно-сосудистых катастроф и сопоставимым влиянием каждого компонента на состояние здоровья и прогноз. Суммирование событий увеличивает мощность исследования, поэтому нужно меньше пациентов и меньший срок наблюдения, чем при анализе любого компонента по отдельности. Кроме того, когда ККТ служит единым первичным показателем, сама по себе она не требует поправки на множественное тестирование, в отличие от раздельного анализа нескольких исходов. Эту логику закрепляет и документ ICH E9 (раздел 2.2.3), к которому мы вернёмся отдельным постом.
В РКИ достижение ККТ чаще всего оценивают по времени до её наступления, то есть с помощью анализа выживаемости (survival analysis). Наиболее распространены:
- таблицы дожития;
- кривые Каплана — Мейера;
- регрессия Кокса, в модель которой включают независимые переменные (вид лечения, пол, возраст, сахарный диабет и другие), способные повлиять на риск события.
Ссылки
- Sankoh A.J., Li H., D'Agostino R.B. Sr. Composite and multicomponent end points in clinical trials. Stat Med. 2017;36(28):4437-4440. doi:10.1002/sim.7386
- Composite Endpoints for Clinical Trials (Springer)
- Телеграм-канал портала MEDSTATISTIC.RU
- Навасардян А.Р., Марцевич С.Ю. Конечные точки: виды, особенности выбора, интерпретация полученных результатов на примере кардиологических исследований. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(5):3243. doi:10.15829/1728-8800-2022-3243
- Сводный пост по вопросам конечных точек в исследованиях на нашем ТГ-канале
Автор поста: Навасардян Артур Рубенович, к.м.н, директор АНО Независимой Национальной Академии Доказательной медицины, старший преподаватель кафедры «Клинической эпидемиологии и доказательной медицины» ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России