Что именно регуляторные документы говорят о превосходстве, «не хуже» и эквивалентности? Собрали ключевые формулировки ICH E9, ICH E10, EMA и FDA в оригинале с переводом. Перевод наш, рабочий, ориентируйтесь на оригиналы.

Превосходство (superiority)

ICH E9, раздел 3.3.1:

“Scientifically, efficacy is most convincingly established by demonstrating superiority to placebo in a placebo-controlled trial, by showing superiority to an active control treatment or by demonstrating a dose-response relationship.”

С научной точки зрения эффективность наиболее убедительно доказывается превосходством над плацебо в плацебо-контролируемом исследовании, превосходством над активным контролем или наличием зависимости «доза — ответ».

EMA CPMP/EWP/482/99, раздел IV.1 (как доверительный интервал превращает «не хуже» в превосходство):

“If the 95% confidence interval for the treatment effect not only lies entirely above -∆ but also above zero then there is evidence of superiority in terms of statistical significance at the 5% level (p<0.05).”

Если 95% ДИ эффекта лежит не только целиком выше −Δ, но и выше нуля, это свидетельство превосходства со статистической значимостью на уровне 5% (p<0,05).

«Не хуже» (non-inferiority)

ICH E10, раздел 1.4.1:

“…noninferiority trials, attempting to show that the new drug is not less effective than the control by more than a defined amount, generally called the margin.”

Исследования «не хуже» стремятся показать, что новый препарат уступает контролю не более чем на заданную величину, обычно называемую границей (margin).

ICH E9, раздел 3.3.2: для таких исследований используется односторонний интервал («For non-inferiority trials a one-sided interval should be used»), а для «не хуже» с активным контролем нужна только нижняя граница («only the lower margin is needed»).

Граница Δ и чувствительность исследования

ICH E10, раздел 1.5.1.1:

“The margin chosen for a non-inferiority trial cannot be greater than the smallest effect size that the active drug would be reliably expected to have compared with placebo in the setting of the planned trial.”

Граница не может превышать наименьший эффект, который активный препарат надёжно показал бы против плацебо в условиях планируемого исследования.

EMA EMEA/CPMP/EWP/2158/99 (2005): «The choice of delta must always be justified on both clinical and statistical grounds» — Δ всегда обосновывается и клинически, и статистически. Небольшой объём исследования не оправдывает более широкую границу. Задавать Δ просто как долю разницы с плацебо в руководстве EMA считается неуместным.

FDA, Non-Inferiority Clinical Trials (2016), раздел III.C:

“M1 = the entire effect of the active control assumed to be present in the NI study” “M2 = the largest clinically acceptable difference (degree of inferiority) of the test drug compared to the active control”

M1 — весь эффект активного контроля, предполагаемый в исследовании; M2 — наибольшая клинически приемлемая степень уступания исследуемого препарата.

Чувствительность исследования (assay sensitivity, ICH E10, раздел 1.5) — способность отличать эффективное лечение от менее эффективного или неэффективного.

Эквивалентность (equivalence)

ICH E9, раздел 3.3.2:

“Equivalence is inferred when the entire confidence interval falls within the equivalence margins.”

Эквивалентность признаётся, когда весь доверительный интервал лежит в пределах границ эквивалентности.

“The equivalence (or non-inferiority) trial is not conservative in nature, … many flaws in the design or conduct of the trial will tend to bias the results towards a conclusion of equivalence.”

Исследование эквивалентности (или «не хуже») по природе не консервативно: многие недостатки дизайна или проведения смещают результат в сторону вывода об эквивалентности.

Ссылки

Автор поста: Навасардян Артур Рубенович, к.м.н, директор АНО Независимой Национальной Академии Доказательной медицины, старший преподаватель кафедры «Клинической эпидемиологии и доказательной медицины» ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России

Подписывайтесь на наши ресурсы:

ТГ канал

Ютуб канал

Вк канал