Положительный результат по вторичной конечной точке (КТ) легко принять за главный итог исследования. Но интерпретировать его можно только при одном условии: если сначала доказан эффект по первичной КТ. Почему это так и чем кончается нарушение этого правила, видно на истории исследований ELITE I и ELITE II.
Правило: сначала первичная точка
Положительный результат по вторичным КТ можно трактовать, только если продемонстрирован эффект лечения по первичной КТ. В противном случае полученные данные считаются поисковыми (exploratory), то есть источником гипотез, а не доказательством.
Пример: ELITE I и ELITE II
Исследования ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly Study) сравнивали лозартан и каптоприл у пожилых пациентов с сердечной недостаточностью.
- ELITE I. Первичной КТ была классическая суррогатная точка: изменение уровня креатинина в сыворотке крови, то есть оценка функции почек. Различий между группами не было. Зато обнаружилось неожиданное снижение смертности на лозартане: 4,8% против 8,7% на каптоприле (p = 0,035). Смерть входила во вторичные КТ эффективности. Именно на этом основании сделали вывод о влиянии лозартана на смертность у пациентов с ХСН и низкой фракцией выброса.
- ELITE II. Чтобы подтвердить результат, по принятым тогда принципам запланировали новое исследование с похожими критериями включения. Первичной КТ в нём была смерть от всех причин, а выборка составила 3152 пациента. Преимущества лозартана не подтвердились: среднегодовая смертность составила 11,7% на лозартане и 10,4% на каптоприле (ОР 1,13; p = 0,16).
Получается, что находка по вторичной точке в ELITE I оказалась случайной. Это яркая иллюстрация того, как анализ по вторичной КТ приводит к неверным выводам, если его принимать за доказательство.
Какую роль играют вторичные точки
Результат по вторичным КТ может лишь:
- дополнить информацию по первичному исходу;
- улучшить понимание механизма действия лекарственного препарата;
- сформировать гипотезу для следующих исследований.
Например, при оценке препарата от остеопороза первичной КТ может быть частота переломов костей, а вторичной — плотность кости.
Как защититься от неверных выводов
- Все изучаемые показатели, анализы и последующие субанализы заранее определяются протоколом и статистическим планом исследования (statistical analysis plan, SAP). Это снижает риск неправильной интерпретации и манипуляций данными.
- Изменение первичной КТ в ходе исследования не допускается.
- К ретроспективным (post hoc) анализам нужно относиться консервативно: они не были определены заранее протоколом и SAP.
Что проверить при чтении статьи
Эти вопросы добавили мы, они не из первоисточника:
- Достигнута ли первичная КТ? Если нет, выводы по вторичным нужно считать гипотезой.
- Были ли вторичные КТ и анализы подгрупп заранее указаны в протоколе или регистрации исследования?
- Не выдаёт ли автор находку по вторичной точке за главный результат в аннотации и заключении?
Ссылки
- Исследование ELITE I (PubMed)
- Дизайн исследования ELITE II (PubMed)
- Результаты исследования ELITE II (PubMed)
- ELITE I (American College of Cardiology)
- ELITE II (American College of Cardiology)
- Навасардян А.Р., Марцевич С.Ю. Конечные точки: виды, особенности выбора, интерпретация полученных результатов на примере кардиологических исследований. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(5):3243. doi:10.15829/1728-8800-2022-3243
- Сводный пост по вопросам конечных точек в исследованиях на нашем ТГ-канале
Автор поста: Навасардян Артур Рубенович, к.м.н, директор АНО Независимой Национальной Академии Доказательной медицины, старший преподаватель кафедры «Клинической эпидемиологии и доказательной медицины» ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России