Рубрика «Клиническая ценность»: разбираем исследования через абсолютный эффект — сколько событий предотвращено на 100 пациентов, какой ценой и насколько этому можно верить.

В выпуске JACC от 26 апреля 2016 года опубликованы результаты ALBATROSS — рандомизированного исследования раннего назначения АМКР при остром инфаркте миокарда независимо от наличия сердечной недостаточности и фракции выброса. Внутривенный канреноат калия с последующим приёмом спиронолактона не снизил частоту первичной комбинированной точки за 6 месяцев: 11,8% против 12,2% на стандартной терапии (ОР 0,97; 95% ДИ 0,73–1,28; p = 0,81).

Примечание

Коротко. Разница по первичной точке — 0,4 события на 100 пациентов, эффекта нет. Снижение смертности при ИМпST (2,4% → 0,5%) получено в анализе, который заранее не планировали, и держится на трёх событиях. Цена лечения: примерно на каждые 35 пролеченных — один дополнительный случай гиперкалиемии.

За 6 месяцев Первичная точка Смерть от любой причины Гиперкалиемия
АМКР / контроль 11,8% / 12,2% 1,4% / 2,1% 3% / 0,2%
Разница на 100 пациентов 0,4 (от −2,8 до 3,6) 0,7 (от −0,6 до 2,1) +2,8
Вывод незначимо незначимо вред: NNH ≈35

Почему это важно

  • АМКР снижают смертность у пациентов с инфарктом миокарда, осложнённым сердечной недостаточностью и снижением ФВ (EPHESUS), и при ХСН со сниженной ФВ (RALES, EMPHASIS-HF). Но большинство пациентов с инфарктом поступают без ХСН, и для них данных было мало.
  • Высокий уровень альдостерона в ранние сроки после ИМпST или ИМбпST связан со смертностью, внезапной сердечной смертью и развитием ХСН, а в экспериментах раннее назначение АМКР улучшало восстановление миокарда после инфаркта и уменьшало электрическое и структурное ремоделирование.
  • ALBATROSS проверил простую идею: давать АМКР всем пациентам с инфарктом сразу, ещё до развития осложнений.
  • Исследование академическое: его провела некоммерческая группа ACTION, а финансировали только государственные гранты Минздрава Франции и фонд ICAN.

Как работает

Канреноат калия — внутривенная форма, которая превращается в канренон, активный метаболит спиронолактона. Это позволяло заблокировать минералокортикоидные рецепторы в первые часы инфаркта, а затем поддерживать блокаду спиронолактоном внутрь. Канренон — тот самый метаболит, который в TOPCAT не обнаружили у 30% российских участников.

Дизайн исследования

  • Название и номер: ALBATROSS (Aldosterone Lethal effects Blockade in Acute myocardial infarction Treated with or without Reperfusion to improve Outcome and Survival at Six months follow-up), NCT01059136.
  • Тип: многоцентровое общенациональное (Франция), дизайн PROBE — проспективное рандомизированное открытое исследование с ослеплённой оценкой конечных точек: пациенты и врачи знали, кто получает АМКР, а независимый комитет, оценивавший исходы, не знал. Плацебо не применяли, сравнение — со стандартной терапией.
  • Набор: февраль 2010 — январь 2014 года. Рандомизировали как можно раньше, в том числе бригады скорой помощи на догоспитальном этапе.
  • Критерии включения: ишемические симптомы в течение 72 часов и хотя бы один признак инфаркта: подъём ST в двух смежных отведениях, впервые выявленная блокада левой ножки пучка Гиса или блокада неизвестной давности, патологические зубцы Q в двух смежных отведениях, ранее не регистрировавшиеся, тропонин ≥3 верхних границ нормы. При ИМбпST — дополнительно TIMI ≥3 (шкала риска TIMI для ОКС без подъёма ST, 0–7 баллов; 3 и более — промежуточный или высокий риск).
  • Основные критерии невключения: известная гиперкалиемия, почечная недостаточность, тяжёлая дисфункция печени, остановка сердца до рандомизации.
  • Группы: канреноат калия 200 мг внутривенно болюсом как можно раньше, затем спиронолактон 25 мг в сутки 6 месяцев плюс стандартная терапия (n = 802) или только стандартная терапия (n = 801).
  • Коррекция дозы: титрации не было, доза фиксированная. Первую таблетку давали через 12–24 часа после болюса, после контроля калия и креатинина; при калии >5,5 ммоль/л или креатинине >220 мкмоль/л приём откладывали, но пациент оставался в анализе ITT. В ходе наблюдения препарат приостанавливали при тех же порогах и возобновляли после нормализации, а окончательно отменяли при повторной гиперкалиемии, калии >6 ммоль/л или непереносимости.
  • Первичная точка: смерть, остановка сердца с успешной реанимацией, значимая желудочковая аритмия (significant ventricular arrhythmia — потребовавшая электрической кардиоверсии или антиаритмической терапии), показание класса IA к имплантации кардиовертера-дефибриллятора, впервые возникшая или прогрессирующая ХСН (new or worsening HF) за 6 месяцев.
  • Вторичные точки: каждый компонент первичной точки; смерть или остановка сердца с успешной реанимацией; смерть или впервые возникшая/прогрессирующая ХСН; сердечно-сосудистая смерть; повторный инфаркт; экстренная или незапланированная реваскуляризация.
  • Наблюдение: медиана 188 дней.

Кто участвовал: похож ли ваш пациент

Показатель Значение
Возраст, медиана 58 лет
Женщины 17,0%
ИМпST / ИМбпST 76,7% / 23,0%
Killip II–IV при поступлении 7,2%
ФВ ЛЖ, медиана 50%
Сахарный диабет 15,8%
Артериальная гипертония 42,9%
Курение 49,3%
Инфаркт в анамнезе 8,6%
ЧКВ во время госпитализации 90,3%
В стационаре: бета-блокаторы / иАПФ или БРА / статины 93,2% / 88,6% / 96,6%

Это молодые пациенты с низким риском: сердечная недостаточность при поступлении была только у 7%, почти всем выполнили ЧКВ. Пациент с инфарктом, осложнённым ХСН или ФВ ≤40%, — это уже популяция EPHESUS, а не ALBATROSS.

Основные результаты

Исход за 6 месяцев АМКР Стандартная терапия ОР (95% ДИ) Разница на 100 пациентов1
Первичная точка 11,8% 12,2% 0,97 (0,73–1,28) 0,4 (от −2,8 до 3,6)
Смерть от любой причины 1,4% 2,1% 0,65 (0,30–1,38) 0,7 (от −0,6 до 2,1)
Сердечно-сосудистая смерть 1,1% 1,7% 0,64 (0,28–1,49) 0,6 (от −0,6 до 1,9)
Значимая желудочковая аритмия 5,6% 6,0% 0,94 (0,62–1,40) 0,4 (от −1,9 до 2,7)
Впервые возникшая или прогрессирующая ХСН 5,9% 5,6% 1,04 (0,69–1,57) −0,2 (от −2,6 до 2,1)
Повторный инфаркт 0,6% 1,0% 0,62 (0,20–1,88) —

Стандартная терапия: 12 из 100 — событие первичной точки

🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠
🟠🟠⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪

АМКР: 12 из 100

🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠🟠
🟠🟠⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪

🟠 событие · ⚪ без события. Точные значения: 12,2% и 11,8%, разница 0,4 на 100 — в сетке её не видно.

  • Результат был одинаковым во всех 16 заранее заданных подгруппах.
  • По первичной точке ИМпST и ИМбпST формально не различались (p для взаимодействия 0,08).

Примечание

Абсолютный эффект. NNT не приводим: ни по одной точке различие незначимо. Доверительный интервал ОР (0,73–1,28) не включает эффект, который закладывали при планировании (0,71), — то есть клинически важного влияния на комбинированную точку в этой популяции, скорее всего, нет.

Сюжет с ИМпST: снижение смертности в подгруппе

Смерть за 6 месяцев АМКР Стандартная терапия ОР (95% ДИ)
ИМпST (n = 1229) 0,5% (3 из 612) 2,4% (15 из 617) 0,20 (0,06–0,70)
ИМбпST (n = 369) 3,8% (7 из 186) 1,1% (2 из 183) 3,47 (0,72–16,72)
  • p для взаимодействия 0,01: формально эффект АМКР на смертность при ИМпST и ИМбпST различался. Но этот тест — один из многих и заранее не планировался, поэтому и он остаётся гипотезой.
  • При ИМпST разница — 1,9 смерти на 100 пациентов (95% ДИ 0,6–3,5), то есть NNT ≈ 52 за 6 месяцев1.
  • Авторы сами называют этот анализ незапланированным и исследовательским (non–pre-specified exploratory analysis), а рандомизацию не стратифицировали по типу инфаркта.
  • Результат хрупкий: по нашей оценке, достаточно трёх дополнительных смертей в группе АМКР, чтобы различие при ИМпST стало незначимым.
  • При ИМбпST направление обратное: смертей на АМКР больше (3,8% против 1,1%), и тоже незначимо. Если верить одной подгруппе, придётся поверить и другой 😉
  • В 2018 году вышел заранее запланированный руководящими комитетами объединённый анализ индивидуальных данных пациентов с ИМпST из ALBATROSS и REMINDER (эплеренон) — всего 2241 пациент. Смертность — 0,4% против 1,5% (скорректированный ОР 0,31; 0,11–0,86; p = 0,03). Но оба исследования по отдельности были недостаточно мощными для оценки смертности, а гипотезу затем проверили в CLEAR SYNERGY.

Примечание

Урок про абсолютный риск. Смертность за 6 месяцев на стандартной терапии была всего 2,1%. Даже если бы АМКР снижали её на треть (ОР 0,65), это дало бы около 0,7 смерти на 100 пациентов. При таком исходном риске большие абсолютные выгоды недостижимы — в отличие от высокорисковой популяции EPHESUS.

Безопасность

  • Гиперкалиемия >5,5 ммоль/л: 3% против 0,2% (ОР 12,12; 2,87–51,29; p < 0,0001). Это примерно один дополнительный случай на 35 пролеченных (NNH ≈ 352).

Стандартная терапия: гиперкалиемия у 0 из 100 (0,2%)

⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪

АМКР: гиперкалиемия у 3 из 100

🔴🔴🔴⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪
⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪⚪

🔴 дополнительный случай гиперкалиемии из-за лечения · ⚪ без гиперкалиемии. Точные значения: 0,2% и 3%.

  • Острое почечное повреждение по критериям протокола — тенденция к увеличению (ОР 1,37; 0,97–1,95; p = 0,075).
  • Окончательно прекратили приём препарата 106 пациентов (13,2%).
  • Нарушения со стороны молочных желёз и эндокринной системы: 2 случая (0,25%) на АМКР и ни одного в контроле.
  • Безопасность оценивали в популяции «по протоколу».

На что обратить внимание

Кто что на самом деле получал

flowchart LR
  R["Рандомизированы<br>1603"] --> A["АМКР<br>802"]
  R --> S["Стандартная терапия<br>801"]
  A --> A1["Не прекращали приём<br>696"]
  A --> A2["Прекратили приём<br>106"]
  S --> S1["Не получали АМКР<br>742"]
  S --> S2["Получили эплеренон<br>59"]
  classDef mix fill:#FAEEDA,stroke:#BA7517,color:#633806
  class A2,S2 mix

Группы «смешались» (выделено цветом): 13% группы АМКР прекратили приём, а около 7% контрольной группы получили эплеренон. Анализ по принципу ITT сравнивает пациентов по тем группам, в которые их рандомизировали, поэтому такое смешение размывает различие.

  • Открытый дизайн без плацебо: врачи знали, кто получает АМКР. Ослеплённая оценка исходов помогает, но не устраняет влияния на решения о лечении аритмий и диагнозе ХСН.
  • Событий оказалось меньше ожидаемого: 194 вместо 269, мощность исследования снизилась.
  • В исследование попали преимущественно пациенты с ИМпST, и риск оказался ниже ожидаемого; авторы допускают систематическую ошибку отбора.
  • Наблюдение — всего 6 месяцев.
  • Режим «канреноат + спиронолактон» нельзя напрямую переносить на эплеренон.
  • 16 подгрупп по двум исходам — высокий риск ложноположительных находок.

Взгляд ННАДМ на дизайн и конечные точки

  1. Неравноценные компоненты. В первичную точку вошли смерть (28 случаев) и «показание класса IA к имплантации кардиовертера-дефибриллятора» (11), но основную массу событий дали аритмии, потребовавшие лечения (93), и ХСН (92). В открытом исследовании именно эти компоненты сильнее всего зависят от решений врача. Подробнее о комбинированных и жёстких конечных точках.
  2. План и реальность. Ожидали 20% событий за 6 месяцев в контроле (15% по данным ASSENT-4 PCI плюс 5% по регистру) и ОР 0,71. Получили 12,2%. По нашей оценке, мощность для обнаружения ОР 0,71 при фактическом числе событий упала с 80% примерно до 66%. Но дело не только в мощности: наблюдаемый ОР 0,97 далёк от ожидаемого, и его доверительный интервал исключает заложенный эффект.
  3. Подгруппа, которую заранее не планировали. Снижение смертности при ИМпST — классический пример находки, требующей подтверждения: анализ не был задан заранее, рандомизация не стратифицирована, результат держится на трёх событиях, а в соседней подгруппе направление противоположное. Почему такие находки нельзя считать доказанными, мы разбирали в постах о вторичных и исследовательских конечных точках.
  4. Проверка временем. Гипотеза ALBATROSS была проверена в крупном плацебо-контролируемом CLEAR SYNERGY на 7062 пациентах, около 95% из которых были с ИМпST, — то есть именно в той популяции, где ALBATROSS дал сигнал, — и не подтвердилась (см. ниже). Это хороший пример того, как должна работать наука: сигнал из подгруппы → объединённый анализ → большое исследование.

Что дальше: АМКР после инфаркта в рекомендациях

Документ Что сказано об АМКР после ОКС Класс и уровень
Рекомендации ESC 2023 по ОКС АМКР рекомендованы при ОКС с ФВ ≤40% и ХСН или сахарным диабетом I, A
КР «Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST» (Россия, 2024) При ИМбпST с ФВ ≤40% и ХСН или СД, а также при нестабильной стенокардии с сохраняющейся ХСН II–IV ФК и ФВ ≤35% добавить антагонист альдостерона, предпочтительно эплеренон в первые 3 суток ЕОК IIa B (УУР A, УДД 2)
  • Обе рекомендации опираются на EPHESUS: АМКР — для пациентов с ХСН, сниженной ФВ или диабетом, а не для всех. ALBATROSS в рекомендациях ESC 2023 не упоминается; в российских рекомендациях цитируется метаанализ 2018 года по АМКР при инфаркте.
  • В российских рекомендациях спиронолактон можно использовать при недоступности эплеренона, но он помечен знаком # — применение вне зарегистрированных показаний.
  • В ноябре 2024 года опубликован CLEAR SYNERGY (OASIS 9): 7062 пациента после инфаркта и ЧКВ из 14 стран (около 95% — с ИМпST), спиронолактон 25 мг против плацебо, медиана наблюдения 3 года. Частота сердечно-сосудистой смерти или впервые возникшей/прогрессирующей ХСН — 1,7 против 2,1 на 100 пациенто-лет (ОР 0,91; 0,69–1,21), второй комбинированной точки — 7,9% против 8,3% (ОР 0,96; 0,81–1,13). Гиперкалиемия, потребовавшая отмены, — 1,1% против 0,6%, гинекомастия — 2,3% против 0,5%.
  • В метаанализе 2025 года (11 РКИ, 18 111 пациентов) в исследованиях без ХСН смертность на АМКР — 219 из 5745 против 249 из 5734 (ОШ 0,87; 0,72–1,05): разница около 0,5 на 100 пациентов, незначимо. Авторы делают вывод о пользе АМКР независимо от наличия ХСН, но отмечают, что абсолютный эффект без ХСН меньше.
  • Итог для практики: у пациента после инфаркта без ХСН и с сохранной ФВ рутинное назначение АМКР ни рекомендации, ни крупные РКИ не поддерживают.

Источники

ТГ канал | Чат | Рубрикатор | Сайт | Группа ВК | Ютуб | Контакты | ClinicalStudy.ru

Подписаться на рассылку от ННАДМ по почте

  1. Расчёт ННАДМ: разница долей пациентов с событием за 6 месяцев, 95% ДИ по методу Ньюкомба. Положительное значение — меньше событий на АМКР. NNT = 1 / разница, округление вверх. ↩ ↩

  2. Расчёт ННАДМ по долям из публикации (3% и 0,2%); число пациентов в анализе безопасности не приведено, поэтому ДИ не рассчитан. NNH = 1 / разница, округление вниз. ↩