В двух предыдущих постах мы разобрали, какими формальными характеристиками должна обладать суррогатная конечная точка, и примеры, когда она вводила исследователей в заблуждение. Закономерный вопрос: как тогда понять, каким суррогатным показателям можно доверять? Разберём это на примере кардиологии.
Как подтверждают надёжность суррогатных точек
Большинство суррогатных конечных точек в кардиологии, которые сегодня считаются надёжными - уровень гликемии, артериального давления, липидов крови - получили это доверие не сразу. Их связь с клиническими исходами была установлена в рамках крупных проспективных эпидемиологических и рандомизированных исследований: UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe), Фремингемского и Мюнстерского исследований, MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) и других. Именно годы наблюдения за большими популяциями пациентов позволили убедиться, что изменение этих показателей действительно предсказывает изменение сердечно-сосудистого риска — а не просто сопутствует ему.
«Ты видишь суслика? И я нет, а он есть»: пример CANTOS
Хорошей иллюстрацией того, что даже хорошо изученная система суррогатных точек не описывает всю картину целиком, служит исследование CANTOS (Anti-Inflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease). Иммунодепрессивный препарат канакинумаб снизил риск сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти) на 15% — не влияя при этом на липидный профиль. Причём эффект был достигнут на фоне базовой терапии статинами, то есть у пациентов, уже получавших стандартное лечение, направленное на снижение холестерина.
О чём это говорит? По-видимому, существуют и другие механизмы снижения значимых клинических исходов в кардиологии помимо тех, что укладываются в привычную триаду «давление — липиды — гликемия». Логично предположить, что комбинированная конечная точка в CANTOS была достигнута за счёт снижения воспалительного компонента атеросклероза — механизма, который классические суррогатные показатели просто не отражают.
Какими свойствами должна обладать валидированная суррогатная точка
Из истории изучения суррогатных конечных точек в кардиологии можно выделить несколько свойств, которыми такая точка должна обладать, чтобы ей можно было доверять:
- биологическая взаимосвязь между суррогатной КТ и клиническими проявлениями заболевания;
- подтверждение валидности в крупных эпидемиологических исследованиях;
- демонстрация высокой воспроизводимости в разных исследованиях;
- наличие РКИ, напрямую демонстрирующих взаимосвязь между изменением суррогатного показателя и течением заболевания.
Если хотя бы одного из этих условий нет — доверие к суррогатной точке остаётся предварительным, вне зависимости от того, насколько она удобна и дешева в использовании. Этот же набор требований по сути лежит в основе того, как к суррогатным переменным подходит документ ICH E9 — его формулировкам мы посвятим отдельные посты дальше в этой серии.
Ссылки
- Ridker P.M., Everett B.M., Thuren T. et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131. doi:10.1056/NEJMoa1707914
- Навасардян А.Р., Марцевич С.Ю. Конечные точки: виды, особенности выбора, интерпретация полученных результатов на примере кардиологических исследований. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(5):3243. doi:10.15829/1728-8800-2022-3243
- Сводный пост по вопросам конечных точек в исследованиях на нашем ТГ-канале
Автор поста: Навасардян Артур Рубенович, к.м.н, директор АНО Независимой Национальной Академии Доказательной медицины, старший преподаватель кафедры «Клинической эпидемиологии и доказательной медицины» ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России